明朝中期在北部边境相继建立了辽东、宣府、大同、延绥、蓟镇、山西、宁夏、固原、甘肃九个军事重镇，称九边。本区为九边重镇——延绥镇辖地。明初，延绥镇署都督府驻绥德，设镇守总兵一员，统辖延安、绥德、东胜、庆阳4卫军政。当时本区长城沿线建有18堡寨，并在榆林寨（今榆林城）设千户所“摘发绥德卫千户刘宠率军屯治”。此外，洪武2～14年（1369—1381）本区相继建置了绥德州、清涧县、米脂县、葭州、吴堡县、神木县、府谷县7州县，各州县均设布政司、按察分司、阴阳学、医学、州县儒学、养济院、税课司、僧会司、道会司等衙门，并委派知州、知县（执掌一州县之赋役、狱讼、教养、各政事）、主簿（掌管一州县粮马巡捕之事）、典史（掌管一州县文卷出纳）、教谕或训导（掌管儒学）、训科（掌管医学）、大使（掌管税课仓储）训术（掌管阴阳事）、僧会（掌管僧侣事）、道会（掌管道士事）等官员。明正统初，鞑靼火筛部占据河套。此时明廷始遣都指挥同知、监察御史各一员驻绥德执掌延绥军政，不久改由陕西按察副使代之。正统3年（1438），又改由镇守陕西右副都御史兼掌延绥军政。正统12年（1447）绥德置延绥都察院，设右佥都御史一员参赞军务，并“始专制延庆二府军民事”。明天顺初，鞑靼孛来率军屡屡侵扰延绥，时延绥镇都察院所设右佥都御史参赞军务官职改设为巡抚，明廷派遣巡抚延绥镇右副都御史一员执掌全镇军政。明成化7年（1471）建置榆林卫，时延绥镇巡抚统辖延安、绥德、榆林3卫和延安府之军政。明成化9年（1473），延绥镇巡抚都御史余子俊迁延绥镇治所于榆林。之后至明弘治年，榆林行政建制有：巡抚延绥都察院、设巡抚都御史一员，执掌全镇之军政；户部分司，设按察副使一员，综理全镇额饷；中路按察司，设按察佥事一员执掌粮运、屯田、水利等事务；东路按察司（设神木），设通判一员职掌粮运、屯田、水利等事务；西路按察司（设靖边）设通判一员，执掌粮运、屯田兼理盐政；火器火药制造局，设局造大使、副使各一员，执掌火器兵械制造；榆林卫儒学，设教授、训导各一员，执掌教育事务；榆林卫经历司，设经历知事、照磨各一员，职管出纳文牒，勘核刑名、文书卷宗等事务；广储仓及各堡仓，共设仓大使30余员，职管各仓库粮食；榆林驿，设驿丞一员，职管驿站传递事务。明弘治18年（1505），中、东、西3路按察司分别改为：中路榆林道，设兵备道一员执掌绥德、米脂、清涧3州县及中路10堡之军政；东路神木道，设兵备道一员，执掌隹州、神木、府谷、吴堡4州县及东路各营堡之军政；西路靖边道，设兵备道一员，执掌安定、保安、安塞3县（即今延安地区之子长、志丹、安塞县）及西路各营堡（即今榆林地区之定边、靖边、横山县）之军政，并兼理盐政。此外各道均设管粮厅，改设管粮同知各一员取代通判，职管粮运、屯田等政务。至明万历初，榆林政权相继增设有：榆林城堡厅，设城堡同知一员，职管城堡修建；抚夷厅，设通事若干员，职管对蒙古少数民族茶马互市、款贡外交事务；税课司，设税课大使一员，职管税课政务；靖边所儒学（设靖边营）设学正一员，职管西路靖边道教育政务。此外尚设有养济院、阴阳学、医学、道纪司、僧纲司等。明崇祯16年（1643）李自成攻占西安建立大顺政权，11月李过、刘芳亮率军回陕北，12月27日攻占榆林，并设节度使行政官员，历时1年。

清顺治元年（即崇祯17年、1644年）12月，清廷派遣靖远大将军英王阿济格率军8万从山西保德渡黄河占据府谷。次年（1645）正月16日归附清军的姜镶率军攻占榆林后，相继攻占了米脂、绥德等地。清初，本区基本沿袭明朝行政建制。清顺治12年至康熙元年相继裁撤巡抚延绥都御史（康熙元年裁）、户部分司延绥粮储郎中（顺治12年裁）、西路靖边兵备道（康熙元年裁并入中路榆林道）、中路管粮厅同知（顺治15年裁并入榆林城堡厅）、榆林卫经历知事（顺治13年裁）、榆林卫训导（顺治12年裁）、榆林、鱼河驿丞（顺治15年裁），仍保留有：中路榆林道、东路神木道、榆林城堡厅、东路管粮厅、西路管粮厅、榆林税课司、榆林卫儒学等。

经过70余年的整顿治理，清王朝疆城扩大，北面推进到阴山以北，汉、蒙、回、藏各族人民共处于一国。明代在本区所设之镇、卫、军事建置已失去存在之意义，故于清雍正2年（1724），延绥镇之卫、所建置被撤销。雍正9年（1731）裁撤榆林城堡厅，设置榆林府，同时将榆林至定边各军事建置营、堡分别改置榆林县、怀远县（即今横山县）、靖边县、定边县，将榆林建安堡以东各营堡分别归并入神木县、府谷县，并统归榆林府管辖。是年还将中路榆林道改为榆佳道，东路神木道改置为延绥鄜道（道署驻绥德），各设兵备道一员，执掌各道军政。清乾隆26年（1761），榆佳道与延绥鄜道合并为延榆绥道（道署驻榆林），设兵备道一员，统辖榆林府、绥德直隶州、延安府之军政。

榆林府建立后，隶属之州县亦有变动。清乾隆8年（1743）将定边、靖边两县划归延安府管辖。时榆林府下辖榆林县、府谷县、神木县、怀远县、佳州。